MICROBIOTA, DISBIOSI E AGOPUNTURA (PARTE PRIMA)

MICROBIOTA, SALUTE E AGOPUNTURA 

In che modo la nostra flora batterica intestinale influenza il sistema immunitario? Come può una situazione di disbiosi condurre ad un’infiammazione cronica del nostro organismo, spalancando la porta a malattie degenerative, auto-immunitarie e tumorali?  L‘agopuntura contribuire a bloccare questa infausta catena di eventi? In questo articolo risponderemo a questi quesiti. Ma andiamo con ordine, partendo dalle funzioni del nostro intestino, studiando in particolare il suo sistema immunitario.

L’INTESTINO COME BARRIERA

Quello gastrointestinale non è un apparato deputato esclusivamente alla digestione e all’assorbimento degli alimenti solidi e liquidi. Tra le sue funzioni vi è anche quella di elaborare specifiche risposte nei confronti delle sostanze e dei microbi che raggiungono il nostro organismo attraverso la via orale: di volta in volta viene stabilito se essi sono “innocui”, oppure se dobbiamo mettere in atto opportune difese per neutralizzarli in quanto potenzialmente “pericolosi”. Queste sostanze di origine microbica o alimentare sono chiamate antigeni, in quanto sono riconosciute dal sistema immunitario dell’intestino che mette in atto due opposte reazioni. Può ignorarle, reputandole innocue, e inviando l’ordine di “non procedere” alle “pattuglie speciali” che sorvegliano l’intestino (cioè le varie cellule del sistema immunitario, che descriveremo oltre). Al contrario, di fronte a un potenziale agente dannoso, ordina a tali pattuglie di rispondere e attaccare, attraverso una cascata di reazioni di tipo infiammatorio. L’infiammazione richiama altre truppe, secondo un effetto domino, ma non solo: queste truppe speciali si spostano negli altri organi dell’organismo, attraverso l’intricata rete linfatica e sanguigna che connette tra loro distretti anche molto distanti. E’ in questo modo che ciò che accade nell’intestino condiziona la salute dell’interno organismo.

IL SISTEMA IMMUNITARIO DELL’INTESTINO

Con l’acronimo GALT si intende il gut-associated lymphoid tissue, cioè quella parte del sistema immunitario presente a livello dell’apparato digerente. Il sistema immunitario comprende infatti diverse stazioni, anche lontane tra loro, ma tutte interconnesse, molte delle quali poste in corrispondenze delle mucose, che si comportano come vere e proprie barriere nei confronti del mondo esterno (MALT, mucose-associated lymphoid tissue): oltre a quelle dell’apparato digerente, sono essenziali nella risposta immune le mucose del sistema respiratorio (narici comprese), delle congiuntive e del tratto uro-genitale. Attraverso la rete del MALT ciò che accade a livello delle mucose intestinali induce reazioni in tutti gli altri organi, con l’intermediazione del sistema immunitario. La funzione delle barriere mucose è quella di impedire il contatto con i potenziali allergeni, facendo penetrare nell’organismo solo quelli innocui. Tutravia queste barriere  barriera non sono completamente impermeabili: esse lasciano passare alcuni di questi antigeni affinché il GALT li possa riconoscere, mettendo in atto la risposta più adatta. Molti dei processi che avvengono nelle mucose intestinali sono infatti il risultato di un “apprendimento” e un “addestramento” del sistema immunitario fondato anche sulla memoria: proprio per giocare in anticipo su un possibile pericolo, di tanto in tanto la mucosa intestinale lascia passare gli antigeni affinché il sistema immunitario possa studiarli, elaborarli e approntare risposte efficaci e rapide qualora in futuro vi sia una nuova esposizione a tale pericolo. A questo servono per esempio le Immunoglobuline di tipo A (IgA) prodotte dalle cellule intestinali, che vengono secrete nel lume intestinali per legarsi agli antigeni, bloccandoli prima che possano entrare in contatto con la mucosa.

Antigeni alimentari e microbici

Gli alimenti servono per nutrire il nostro organismo, e come tali sono fondamentali, tanto che esso non solo non li reputa pericolosi, ma utilizza buona parte della sua energia proprio per elaborarli e assimilarli, attraverso la secrezione di enzimi intestinali, appropriati movimenti intestinali (la peristalsi), nonché producendo ormoni gastro-intestinali e neurotrasmettitori che regolano finemente i processi digestivi. Anche i processi cognitivi e le emozioni sono sottilmente modulati in modo che la digestione si svolga nel modo più armonioso possibile. Tuttavia non tutti i cibi e bevande sono salutari per il nostro organismo, senza considerare il fatto che per la via orale possono essere ingeriti anche pericolosi microbi virali, batterici, fungini e protozoari: l’organismo deve quindi poterli riconoscere il prima possibile, evitando che entrino nell’organismo e si diffondano attraverso la rete linfatica e sanguigna in direzione degli organi nobili. Esistono difese innate, molto potenti, nei confronti dei veleni che il nostro organismo è in grado di riconoscere immediatamente: si tratta del riflesso del vomito ( a cui si associa spesso anche crampi addominali e diarrea). Inoltre negli alimenti sono contenute proteine che in sé non sono dannose, ma che in specifiche condizioni (ne parleremo oltre) possono essere riconosciute dal nostro sistema immunitario come tali: esse potrebbe ad esempio essere scambiate come componenti di veleni o come microorganismi patogeni. Le proteine alimentari possono essere quindi ignorate, attraverso un meccanismo che viene definito “tolleranza immunitaria”, o al contrario possono innescare un’attivazione delle cellule del sistema immunitario, che rilasciano sostanze nocive per l’organismo tra cui molecole ossidanti, istamina e altre sostanze infiammatorie quali le citochine. Le intolleranze alimentari sono proprio basate su questo secondo meccanismo. Talvolta, gli allergeni scatenano nella mucosa intestinale persino una reazione di tipo allergico, attraverso la produzione di Immunoglobuline di tipo E che, legandosi ai mastociti e ai basofili, causano un massiccio rilascio di istamina nei tessuti.

Rispondere al pericolo o ignorarlo

Le cellule dell’epitelio intestinale, chiamate enterociti, sono caratterizzate da una forma cilindrica, sono disposte in un unico strato, rivestendo i villi intestinali, e possiedono la funzione di assorbire le sostanze derivanti dalla scomposizione degli alimenti (ad opera dell’acidità gastrica e degli enzimi intestinali). Esse devono invece fungere da barriera nei confronti delle grosse molecole, che potrebbero non appartenere ai nutrienti, ma essere al contrario un potenziale danno per l’organismo, comportandosi come antigeni: per questo aderiscono tenacemente l’una all’altra attraverso le giunzioni.

Sparse tra gli enterociti si trovano le cellule M, a cui è affidata la prima fase della risposta immunitaria: attraverso un processo chiamato endocitosi gli antigeni vengono trasportati verso il sistema immunitario intestinale, localizzato nelle placche del Peyer (che non sono altro che noduli linfatici). Qui l’antigene viene captato dalle cellule dendritiche (DC), cioè da uno speciale tipi di cellule che ha un insieme di propaggini (simili a tante braccia o tentacoli), finalizzate proprio a catturare avidamente le sostanze antigeniche. Le propaggini delle DC raggiungono il lume intestinale, e sono quindi capaci di afferrare l’antigene prima ancora che possa penetrare nella mucosa attraverso le cellule M. Dopo essere entrato nelle DC, l’antigene viene poi appositamente “elaborato” e portato sulla loro superficie in forma “riconoscibile” al sistema immunitario: per questo le DC fanno parte, insieme ai macrofagi (che svolgono la stessa funzione), delle cellule che presentano l’antigene (APC). Come vedremo oltre, nell’intestino permeabile (gut permeability) le giunzioni tra gli enterociti si allentano, e gli antigeni vengono riversati in quantità esagerata all’interno della mucosa, senza alcuna regolazione, scatenando una risposta immunitaria altrettanto esasperata. I linfociti T helper CD4+ (TH), localizzati nelle placche del Peyer e nei linfonodi satelliti intestinali, riconoscono l’antigene presentato dalle APC e rispondono in due differenti modi: inducendo una risposta immunitaria o ignorando tale antigene. Esistono due tipologie di linfociti T Helper CD4+. I TH1 che sono responsabili dell’immunità cellulare, richiamando i macrofagi che uccidono in modo particolare i batteri patogeni: questa immunità è innata, nel senso che è stata programmata per uccidere i microbi sin dal loro primo ingresso nell’organismo, in modo grossolano ma efficiente (come detto queste cellule intervengono soprattutto per combattere i batteri). I TH2 rappresentano invece un’immunità acquisita, che s’instaura nel corso di ripetute esposizioni ad un certo antigene: è più raffinata, in quanto prevede la produzione di anticorpi specifici, inducendo la trasformazione dei linfociti B in plasmacellule (che producono appunto gli anticorpi). I TH2 agiscono soprattutto se vi sono infezioni da vermi (elminti) facendo produrre Immunoglobuline E (IgE). I linfociti T CD8+ sono invece cellule che uccidono in modo diretto le cellule infettate da batteri e virus, mentre i TH17 sono attivi specificamente contro i funghi, richiamando vari tipi di leucociti preposti alla loro uccisione. Tutti questi attori della risposta immunitaria entrano quindi in azione quando rilevano proteine di provenienza microbica, ma fanno esattamente lo stesso qualora una proteina di origine alimentare venga riconosciuta come estranea. I risultati sono i medesimi: vengono richiamate “in loco” diversi tipi di cellule immunitarie, avviene il rilascio di sostanze tossiche come quelle ossidative (per esempio le specie reattive dell’ossigeno), e si arriva così ad una reazione infiammatoria: tutto questo ha come scopo la pronta eliminazione delle sostanze etichettate come “pericolose” che sono giunte a contatto con il nostro organismo, superando le “barriere”. Non solo: le cellule del sistema immunitario “attivate” migrano nei linfonodi intestinali, e da qui in tutto l’organismo, portando “l’infiammazione” in ogni organo. Esiste infine una tipologia di cellule, i linfociti T CD4+ regolatori (TREG), che sono di fatto le protagoniste della tolleranza immunitaria nei confronti delle molecole innocue, che siano di origine microbica o che derivino dall’alimentazione: esse sopprimono la risposta immunitaria, tanto quella cellulare innata, quanto quella anticorpale acquisita. Proprio per evitare di attivare risposte inappropriate ed esagerate che potrebbero essere nocive per l’organismo, i TREG rilasciano citochine con azione anti-infiammatoria.

PROTEINE ALIMENTARI, BATTERI INTESTINALI E SISTEMA IMMUNITARIO

Solo il 2% delle proteine alimentari sono dei potenziali allergeni, nel senso che sono in grado di scatenare una risposta da parte del sistema immunitario intestinale, volta a neutralizzarle, secondo un principio di “estraneità”, mentre il 98% di esse sono oggetto di ignoranza immunologica. I meccanismi di questa tolleranza sono molteplici, e vanno sotto il nome di tolleranza orale. In virtù di questa tolleranza, la prima esposizione alle proteine della dieta, quando non arreca nessun danno all’organismo, sopprime la risposta immunitaria, in maniera tale che anche nelle successive esposizioni ad esse il nostro organismo possa ignorarle. La stessa tolleranza si verifica nei confronti dei batteri commensali, in altri termini la flora batterica intestinale di cui parleremo tra breve. L’acidità dello stomaco e gli enzimi digestivi, scomponendo gran parte di queste proteine, di fatto sono i principali attori della tolleranza orale. Poniamo tuttavia che le proteine siano capaci di arrivare all’intestino: a questo punto entrano in gioco le Immunoglobuline A, capaci di legarsi ad esse e impedire il contatto con la mucosa intestinale e l’assorbimento. Un terzo elemento cruciale è l’integrità della barriera epiteliale dell’intestino: molti fattori, come l’alcool, la disbiosi di cui parleremo in seguito e tutte le infiammazioni dell’intestino sono capaci di lederla, causando un passaggio anomalo di proteine antigeniche. Nello specifico, tali fattori causano un allentamento delle giunzioni che in condizioni fisiologiche fanno aderire saldamente tra loro le cellule della mucosa intestinale: a tale riguardo, nel 2000 Alessio Fasano e il suo team identificarono la zonulina, una proteina che si attiva per effetto dei fattori citati, e che incrementa la permeabilità delle mucose, causando una condizione che è stata definita gut permeability (permeabilità intestinale). In soggetti celiaci o intolleranti al glutine, la gliadina (che è la principale proteina del frumento) è capace di attivare la zonulina e aumentare la permeabilità intestinale. Un quarto fattore di tolleranza orale è legato alla dose delle proteine introdotte con la dieta: sia nel caso che sia troppo alta, sia nel caso che sia troppo alta, vi è una soppressione della risposta immunitaria (in sostanza, il sistema immunitario risponde a una proteina solo se è presente in una quantità ben precisa, né troppo alta né troppo bassa). Infine c’è un quinto meccanismo legato ai PRRs (Pattern Recognition Receptors): si tratta di recettori, cioè speciali antenne, poste sulle cellule epiteliali intestinali e su alcuni tipi di cellule immunitarie della mucosa intestinale (macrofagi e cellule dendritiche), che riconoscono le molecole dei batteri intestinali commensali (chiamate PAMPs). Quando i PRRs si legano ai PAMPs, la risposta immunitaria viene spenta, in modo che i batteri appartenenti alla nostra flora “buona” non vengano riconosciuti come nemici ed erroneamente attaccati (si tratta infatti di commensali). Il legame tra i PRRs e i PAMPs dei batteri “buoni” sopprime anche l’infiammazione, attraverso il rilascio di citochine ad azione anti-infiammatoria: l’infiammazione non solo è inutile, ma è persino dannosa se ci si trova di fronte a sostanze innocue per l’organismo. Nello specifico sono i linfociti T REG CD4+ ( di cui abbiamo parlato sopra), a inibire la risposta immunitaria, sia quella legata ai linfociti CD8+ citotossici (cellule che ad esempio sono deputate a distruggere in modo diretto i batteri), sia quella legata agli anticorpi. Come detto, le cellule T REG portano pure alla produzione di citochine anti-infiammatorie il luogo di quelle pro-infiammatorie (vedi articolo su infiammazione cronica).

I BATTERI INTESTINALI INDIRIZZANO LA DIFESA IMMNUNITARIA

Tutti noi ospitiamo un numero impressionante di batteri intestinali, che ammonta a circa 1 Kg di peso ed è costituito da oltre 500 specie (forse anche 1000): è la famosa flora batterica intestinale, conosciuta oggi come microbiota. Sono nostri ospiti, nostri commensali, ma allo stesso tempo sono microorganismi così integrati nel nostro corpo da poter essere considerati come cellule che ci appartengono, come un tessuto o un organo accessorio per noi indispensabile come tutti gli altri. Possiamo anche considerare tali batteri come un “secondo” organismo, che ha la sua sede nell’intestino e che collabora per la salute dell’organismo più grande che lo ospita. Il microbiota è l’insieme dei batteri che convivono con noi, e che si trovano in una condizione di equilibrio complessivo di eu-biosi (eu- in greco significa giusto, buono): le 500 popolazioni si bilanciano l’un l’altra, si completano, e in questo modo garantiscono l’integrità della mucosa intestinale e per riflesso di tutto l’organismo. Nel loro insieme, si comportano come una barriera nei confronti dei vari microorganismi patogeni (batteri, virus, funghi e parassiti) che cercano di penetrare nel nostro corpo per nutrirsi e riprodursi. Nello stato di eubiosi ospitiamo quindi prevalentemente batteri buoni, che svolgono innumerevoli funzioni positive, mentre nella disbiosi (dis- sta per cattivo o sbagliato) prevalgono batteri “cattivi”, che alterano l’equilibrio dell’intestino e di tutto l’organismo: spesso sono anche batteri che generano fenomeni di fermentazione e putrefazione intestinale. I batteri producono anche una serie di tossine che ledono la mucosa intestinale. Ma soprattutto questi batteri cattivi si comportano in sostanza alla stregua dei batteri che penetrano dall’esterno e causano infezioni, e in quanto tali attivano in modo patologico il sistema immunitario, scatenando uno stato infiammatorio. Quando ci troviamo in uno stato di eubiosi il sistema immunitario sviluppa una risposta di tolleranza immunitaria nei confronti dei vari antigeni che giungono a contatto con la mucosa intestinale, con attivazione delle cellule TREG. Al contempo prevale la produzione di citochine anti-infiammatorie. Inoltre, i batteri buoni stimolano la riparazione delle cellule epiteliali intestinali, potenziando la loro funzione di “barriera”, mentre quelli cattivi ledono tali cellule e allentano le loro giunzioni, favorendo la permeabilità intestinale. Nella disbiosi, le macromolecole alimentari, specialmente le proteine, normalmente tollerate dal nostro organismo in quanto bloccate prima che possano penetrare nella mucosa, riescono ad attraversare più facilmente le giunzioni, infilandosi tra una cellula e l’altra, fino a raggiungere in quantità massiccia le APC (DC e macrofagi) e a stimolare in modo esagerato il sistema immunitario. Sulla base dei meccanismi che abbiamo descritto, è facile capire come la disbiosi si associ in modo rilevante a vari tipi di intolleranze alimentari. In corso di disbiosi, si osserva inoltre un inappropriata attività dei linfociti TH2 e una spiccata tendenza a produrre IgE in alto numero, meccanismo che è alla base delle allergie. In sostanza la flora batterica intestinale influenza la salute non solo dell’intestino, ma dell’intero intestino, poiché le cellule del sistema immunitario, quando vengono attivate in modo patologico nella disbiosi, migrano nei linfonodi intestinali e poi in tutti gli organi, comproemettendo la loro integrità e il loro funzionamento: l’infiammazione che ne deriva somiglia ad un incendio, che si allarga a tutto l’organismo sotto l’impulso di un vento malefico.

L’AGOPUNTURA NELLA DISBIOSI

L’agopuntura è nota al grande pubblico soprattutto per la sua capacità di ridurre il dolore, che ne giustifica l’utilizzo in un ampio ventaglio di condizioni cliniche che vanno dai disturbi ortopedici come quelli della schiena, del collo, della spalla etc…fino ad arrivare a patologie come la cefalea, l’emicrania o la dismenorrea. Oggi sappiamo che questa terapia può essere efficace anche in condizioni molto diverse, come l’ansia o l’insonnia, oppure la nausea in gravidanza o durante chemioterapia, per citarne solo alcune. Fino a poco tempo non si sospettava minimamente che essa potesse essere capace di riequilibrare anche il microbiota intestinale, ed è proprio su questo che voglio soffermarmi.

Un dialogo secondo due direzioni

Esiste un dialogo in due direzioni (di andata e ritorno) tra i batteri intestinali e il sistema immunitario associato alla mucosa intestinale, tale per cui i ceppi patogeni disbiotici  attivano le cellule immunitarie, ma anche queste ultime, se non funzionano in modo corretto, possono favorire lo sviluppo di una flora “cattiva”: un cane che si morde la coda! Da un lato l’agopuntura neutralizza efficacemente gli effetti della disbiosi, cioè la cascata di eventi che porta alla disfunzione del sistema immunitario e alla conseguente infiammazione cronica, prima intestinale e poi dell’intero organismo. Dall’altro corregge le disfunzioni del sistema immunitario che sono alla base della proliferazione dei ceppi “cattivi” a discapito di quelli “buoni”.

L’agopuntura contrasta gli effetti negativi della disbiosi 

Secondo i recenti studi, questa terapia è capace di ripristinare l’equilibrio fisiologico del sistema immunitario, agendo soprattutto sui linfociti T helper CD4+: particolarmente rilevante è la stimolazione delle cellule TREG che sopprimono la risposta immunitaria, sia quella cellulare (TH1) che quella che anticorpale (TH2). Cruciale, e oramai ben documentata, è poi la possibilità di riequilibrare, attraverso l’agopuntura, il sistema delle citochine, incrementando quelle anti-infiammatorie, e al contempo riducendo quelle pro-infiammatorie: di fatto viene ridotta l’infiammazione cronica, e con essa anche il rischio di malattie degenerative e tumorali. Come può l’agopuntura fare tutto questo? Essenzialmente attraverso l’intermediazione del sistema nervoso autonomo che si ramifica in modo capillare ed esteso nelle pareti dell’intestino, giungendo a stretto contatto con le cellule del sistema immunitario e con le APC, potendo così influenzarne il funzionamento. Vi è poi la capacità dell’agopuntura di far produrre ormoni, come l’MSH, le endorfine e il cortisolo che, una volta immessi nel circolo sanguigno, raggiungono le cellule immunitarie di tutto l’organismo, regolando in modo fine il loro funzionamento.

L’agopuntura aiuta a contrastare i ceppi patogeni potenziando il sistema immunitario

Oggi sappiamo che lo stress patologico induce il rilascio di massicce quantità di cortisolo, che a sua volta inibisce la funzione dei linfociti. In questa circostanza si osserva una compromissione della produzione delle Ig A, che abbiamo visto essere fondamentali sia per difenderci dalle aggressioni microbiche, sia per la tolleranza immunologica. Ebbene, l’agopuntura neutralizza le risposte di stress, riduce la produzione di cortisolo e in tal modo ripristina una corretta produzione di IgA. L’agopuntura, regolando il sistema immunitario, agisce quindi in maniera importante su una delle cause della disbiosi – la carenza delle IgA –  ma esistono tante altre condizioni in cui il sistema immunitario è indebolito e non riesce ad arginare in modo efficiente i batteri patogeni: si tratta di situazioni che possono essere tutte corrette attraverso l’agopuntura.

L’agopuntura è efficace contro le allergie

Molto rilevante è pure la possibilità di intervenire sulle allergie, riducendo la produzione di IgE: questo  è possibile da un lato riducendo l’attività dei TH2,  e dall’altro incrementando quella dei TH1, spostando quindi la bilancia dell’immunità verso la risposta cellulare, a scapito di quella anticorpale.

L’agopuntura agisce sia sulle cause che sulle conseguenze della disbiosi

In conclusione, l’agopuntura interviene efficacemente tanto sulle cause che sugli effetti della disbiosi. A breve pubblicherò un secondo articolo sulla disbiosi, in cui esaminerò tutte le cause che la sostengono, e come l’agopuntura possa intervenire efficacemente su ciascuna di esse. Arrivederci a presto!